根據衛生署的統計, 大腸直腸癌已經高居國人十大癌症死因的第三名, 過去大家認為大腸直腸癌在西方國家較多, 曾幾何時我們週遭罹患大腸直腸癌的病人與親朋好友愈來愈多, 也讓我們驚覺大腸直腸癌的早期發現實在是一個刻不容緩的問題。吾人常說早期診斷與早期治療是成功治療疾病的不二法門, 尤其消化道腫瘤一般都有一段不算短的進展期, 如何能夠在早期作適當的篩檢並做最準確的診斷就成為是否能夠早期治療的最重要關鍵。

　　所謂篩檢就是在個體尚未有任何症狀時接受檢查以找出早期病灶。大腸直腸癌的篩檢一般普遍使用的工具就是利用糞便潛血反應(Fecal Occult Blood Test), 此法在大規模社區篩檢(Population-based screening)應用十分普遍, 且過去在歐美的大規模研究已經證實藉由此法篩檢,可以有效降低大腸直腸癌的死亡率。然而糞便潛血反應陽性個案依然需接受大腸內視鏡檢查,以進一步探查糞便潛血反應陽性的原因或檢查是否有大腸直腸癌。大腸癌的發生或進展有一個非常有名的理論就是Vogelstein在八零年代提出的所謂腺瘤-腺癌序列(Adenoma-adenocarcinoma sequence), 意即腺瘤為大腸直腸癌的癌前病變(Precancerous lesion)。而大腸內視鏡檢查的好處在於除了可以直接觀察所有大腸黏膜的變化以外, 如果有發現腺瘤時可以逕行切除(即一般所謂的息肉切除術或黏膜切除術), 故兼具診斷與治療的功能。九零年代在美國進行的National Polyp Study結果也已經證實在大腸內視鏡檢查時切除觀察到的腺瘤, 可以有效降低來日發生大腸直腸癌的危險性, 間接證實腺瘤-腺癌序列理論, 也因此被譽為臨床上早期診斷與早期治療的典範之ㄧ。

　　過去大家對於大腸內視鏡檢查的印象非常不好, 主要是因為檢查時的痛苦難忍以及可能發生的併發症。因此許多人除非有症狀決不接受大腸內視鏡檢查, 也有許多人只接受乙狀結腸鏡檢查, 以避免不必要的痛苦與風險。但是基於幾項理由我們還是認為大腸內視鏡檢查的必要性: 1. 過去認為大腸腺瘤幾乎都生長在乙狀結腸與直腸等大腸的遠端部位,故有先做較不侵襲性的乙狀結腸鏡檢查之想法。但是哈佛醫學院Podolsky教授曾在新英格蘭醫學雜誌上為文說道: 「只做乙狀節腸鏡就好比乳房檢查時只檢查單側乳房一般」。然而根據臺大醫院健康管理中心2003年針對參加本院健康檢查並接受大腸鏡檢查的一千七百位成人進行的研究(圖一), 國人的大腸腺瘤於大腸內的分布約有四成是位於近端大腸, 也是乙狀結腸鏡所無法觀察到的部位, 而且這種傾向隨著年齡愈大(超過50或60歲)愈顯著。2. 大腸內視鏡檢查技術在這幾年有非常大的進步, 除了藉由少量的麻醉劑減少痛苦之外, 大腸鏡的插入技術也已突飛猛進, 因此臺大醫院健康管理中心自2003年開幕以來已經順利完成超過兩萬例的大腸內視鏡檢查, 其中也不乏沒有接受麻醉的受檢者, 普遍反應未如想像的痛苦, 甚至比胃鏡檢查還要輕鬆。3.  兼具診斷與治療的功能。雖然仍無大規模研究顯示以大腸內視鏡檢查可以降低大腸直腸癌的死亡率, 但是在志願受檢(Self-paid screening)是十分可行的。

圖一  以年齡分層看大腸腫瘤性病灶之解剖分布情況 (臺大健康管理中心2003.6-2003.12)

　　藉由新發展的內視鏡技術, 除病患痛苦大大降低而其接受度大幅提升之外, 診斷的精確度也大幅提升。除了高解析度內視鏡(High resolution endoscopy)、擴大內視鏡(Magnifying endoscopy)、染色內視鏡(Chromoendoscopy)、乃至近幾年來發展出來之窄頻影像技術(Narrow Band Imaging),均為其著名的例子。由於早期癌症之預後極佳，經內視鏡切除或手術治療後五年存活率超過90%，因此在癌症尚在早期或癌前病變的階段就能加以偵測及治療是消化系醫學界努力的目標。本院健康管理中心是本院篩檢早期消化道癌症的最大窗口, 過去三年內已經陸續診斷出多例早期胃癌與早期大腸癌並予以治療。惟少數病例病灶雖浸潤深度不深但較大型者,過去都需仰賴外科手術, 倘能成功以內視鏡治療(非腹腔鏡), 除住院天數可以大幅縮短,節省醫療成本以外, 亦可早日使病患回歸社會工作, 對於改善生活品質(Quality of Life)有很大的助益。對於早期消化道癌及癌前病變之治療除了傳統手術或腹腔鏡手術等外科治療外，利用進階的內視鏡治療技術來治療早期消化道癌症是消化系醫學界最新的發展。去年夏天獲得本院穎川獎助金前往日本國立癌病中心,已經是本人前往該院進修第三次了,過去兩次是在住院醫師階段利用年度休假時自費前往以及後來獲王德宏教授消化醫學基金會補助前往一次。今年過年前再度利用休假前往該院進修, 並與過去熟識的日本醫師們進行討論與交流。過去這十年來, 內視鏡技術又有突破性的發展, 並且這些新發展多以國立癌病中心為核心而生, 也難怪日本國立癌病中心東病院院長吉田茂昭曾自豪地指出,近十餘年當中研發出擴大內視鏡(Magnifying endoscopy)、內視鏡黏膜下層剝離術(ESD)以及窄頻影像(NBI)等三個改變內視鏡診斷與治療的劃時代技術, 都是日本國立癌病中心醫師所研發出來的, 因此該院可謂是走在全世界消化系內視鏡技術的最先端, 而這也是吾人希望前往這個”麥加”朝聖的最主要理由所在。

　　國立癌病中心位於東京的東銀座, 也就是在著名的築地魚市場附近, 因此每天的生活就在漂來淡淡的魚腥味當中開始。晨會後醫師們就開始進入內視鏡室裡工作, 而大腸內視鏡主要安排在下午的時段。茲將最先進的大腸腫瘤診斷技術分述如下:

大腸內視鏡插入法: 最新的大腸內視鏡插入法起源於紐約西奈山醫學院(Mt. Sinai School of Medicine)的Dr. Shinya(新谷弘實, 日裔美國人)所發展出的單人操作插入法(又名直軸保持短縮法), 其原理就是將容易被推擠伸長的乙狀節腸摺疊成洗衣機的排水管一般, 並極端減少不必要的灌氣, 整個大腸可整理成約七八十公分左右, 除了可以減少不必要的疼痛以外, 也可以大幅縮短檢查時間並提升內視鏡治療(如息肉切除術或黏膜切除術)時的安全性。健康管理中心自2003年開幕以來即利用此法進行大腸內視鏡篩檢(Primary colonoscopic screening), 已完成超過兩萬人次的檢查與超過三千人次的內視鏡治療,且根據本中心2003年開幕半年間的統計, 平均插入所需時間(肛門至盲腸)約為六分鐘, 大幅降低病人過去接受大腸鏡時的不適感。

息肉切除術與黏膜切除術: 切除大腸腺瘤可以避免來日轉變為惡性腫瘤的危險性, 但是大腸壁較薄, 技術上的門檻就高了些。此外, 如果腺瘤的像香菇一樣有個莖, 就可以很簡單的從莖部切除, 但是有的腺瘤長的很像一片披薩, 就必須借助黏膜切除術(Endoscopic mucosa resection, EMR), 先在腫瘤下方注射液體再行切除。
(圖2)

圖2

染色內視鏡與擴大內視鏡觀察: 雖然內視鏡可以觀察到病灶的型態, 但是有一些病灶就必須染色方能將整個輪廓看清楚, 尤其要切除時如不能將整個腫瘤切除乾淨, 很可能在短短半年內就復發, 屆時要處理就很困難了。此外, 對於一些已經轉變為惡性的腺瘤(也就是大腸癌), 如果惡性組織仍侷限在黏膜層或非常淺層的黏膜下層時,因為淋巴結轉移的機會幾乎是零, 因此可以用上述的黏膜切除術與以切除, 不需手術甚或化學治療。然而如何得知惡性腫瘤的浸潤深度呢?利用染色內視鏡與擴大內視鏡觀察, 吾人可以藉由具有特徵性的腫瘤表面構造型態(稱為pit pattern)區別這個腫瘤到底是腫瘤性還是非腫瘤性(如增生性息肉)?良性的腫瘤還是惡性的腫瘤? 惡性腫瘤到底是侷限於淺層還是已經浸潤至深層?這些都會影響到臨床上處置的選擇(開刀或內視鏡切除),內視鏡也不再只是一個切片或採樣的工具而已, 而是可以做為媲美病理診斷的工具。因為擴大內視鏡可以將倍率放大至一百倍, 已經是準微觀(semi-micro)的程度, 尚未切片就可以無限逼近病理診斷的正確性。根據健康管理中心於2005及2006年進行的前瞻性研究顯示利用染色內視鏡可以將區別腫瘤性還是非腫瘤性的診斷準確性(diagnostic accuracy)提升至八成以上, 遠優於不使用染色內視鏡時之六成五至七成,假如能夠配合擴大觀察可以更進一步提升準確率至九成以上。而對於腫瘤浸潤深度的判讀, 也可以藉由染色內視鏡與擴大觀察達到近九成的準確度, 大大提升術前期別診斷(staging)的準確度。

窄頻影像技術(NBI, Narrow Band Imaging): 此一技術的原理在於腫瘤性息肉或病灶(neoplastic lesion or adenomatous lesion)在形成時有新生血管(angiogenesis), 而非腫瘤性息肉或病灶(如增生性息肉)則無此現象。傳統的內視鏡光源由紅藍綠三種顏色組成(RGB), 而NBI無紅色光源並將藍光與綠光的頻寬縮小, 於是NBI的光源遇到腫瘤或息肉內的血管時因血管是紅色而將光線完全吸收, 又因窄頻而使血管與周圍非血管組織對比更強, 如此一來腫瘤性息肉在低倍下如咖啡豆一般, 非腫瘤性息肉則與周圍黏膜顏色無異。高倍下在腫瘤性息肉表面可以看見網狀構造而非腫瘤性息肉無此構造。(圖3與圖4) 健康管理中心於2005底及2006年初進行的前瞻性研究顯示NBI與染色內視鏡有相同的診斷正確率, 可以稱呼為電子染色內視鏡(Digital chromoendoscopy), 將來在篩檢時的潛力指日可期。

圖3

 

圖4

A-C: 非腫瘤性息肉; D-F: 腫瘤性息肉 A與D: 傳統內視鏡影像 B與E: NBI影像, 低倍 C與F: NBI影像, 擴大觀察

黏膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection; ESD): 幾乎百分之九十五以上的大腸腺瘤均可以使用前述的息肉切除術(Polypectomy)或黏膜切除術(EMR)予以治療, 即使是早期大腸癌, 假如癌細胞只是侷限在黏膜層或只浸潤至黏膜下層的淺層, 都可以以這些方式治療。假如術後的病理分析顯示癌細胞已經浸潤至黏膜下層深部甚或肌肉層, 也可以在進行追加手術(剖腹或腹腔鏡)切除以達到根治的目的。然而某些類別的早期大腸癌會發生多點浸潤(multi-focal invasion), 因此切除標本的完整性就非常重要, 否則如果電刀燒灼的痕跡恰好在深部浸潤時, 病理判讀將無法準確判斷是否有深部浸潤應該追加手術, 錯失根治的機會。因此為達此一”一括切除”(En bloc resection)的目的, 黏膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection; ESD)便應運而生。利用此一技術可以將此類腫瘤切除乾淨並提供病理科完整的標本以決定病人是否已經根治。因為如果大部分良性或早期癌病灶均能以內視鏡切除病灶, 病人除了免開腹以外, 復原也較快, 所節省的醫療及社會成本都非常可觀。只是大腸壁非常的薄, 術者對於黏膜切除術必須十分熟悉否則容易有穿孔之危險性。目前本院也已經著手開始導入此一技術, 對於早期大腸癌便能達到”完全征服”的目標。

De novo carcinogenesis的觀念: 前述腺瘤-腺癌序列(Adenoma-adenocarcinoma sequence)自八零年代由Vogelstein提出後起一直就是大腸癌致病機轉的中心理論, 但是自從日本在九零年代開始陸續發現凹陷型早期大腸癌(Depressed early colon cancer)後, 發現有一些病灶會在極短的時間內轉變為惡性, 甚或某些病灶在一冒出頭時就有癌細胞出現, 也就是所謂de novo carcinogenesis。這個發現影響日後大腸癌診療至鉅, 也發現這類病灶才是我們在篩檢時真正應該找出來並予以早期治療的對象。我們在健康管理中心2003年開始營運並以大腸內視鏡進行篩檢後, 也診斷了多例凹陷型腺瘤與凹陷型早期大腸癌。這類病灶的糞便潛血反應不容易呈現陽性, 篩檢多半需仰賴內視鏡篩檢。因此以糞便潛血反應作為篩檢主軸的歐美過去發現此類病灶的文獻並不多, 直至近年來日本陸續有報告後才在歐美逐漸受到重視。此外, 這類病灶雖然佔所有大腸腺瘤當中非常小的比例, 根據過去的外科病理(surgical pathology)與模擬(simulation)研究卻顯示大腸直腸癌當中有約三分之一是來自此類病灶, 而, 其臨床上之重要性與篩檢上的重大意義可見一斑。

　　幾次前往日本國立癌病中心, 實在有非常深的感觸, 主要理由是他們對於追求真實的傻勁與對待病人的真誠。過去我們的認知裡醫師在檢查時多半會要求病人忍耐, 但是在那邊我看到了理想的醫病關係與醫療型態。大腸直腸癌在亞洲國家發生率急速攀升,但是大腸內視鏡卻又是大部分病人視為畏途的檢查,這樣一個充滿矛盾的狀況, 我在日本國立癌病中心找到答案 。記得2002年癌病中心的藤井隆廣醫長在進修的最後一天在完全沒有使用麻醉要的情況下幫我和我的同事李宜家醫師進行大腸鏡檢查-真正的無痛大腸鏡檢查。檢查完我倆都不得不相信世界上真有不會痛的大腸鏡, 尤其最近我又拿出當初我接受檢查的錄影帶來看, 我的大腸並不是那種”直腸子”, 大腸鏡也著實不好做, 卻依然深深記得當時輕輕鬆鬆完成檢查的驚喜以及藤井隆廣醫長的話:「請牢牢記得你們今天的感受, 好好爲你們將來遇到的每一個病人做檢查。」在幾次進修的過程裡, 我也參加了許多次他們的聚會, 除了免不了的喝酒聊天與熱鬧的氣氛之外, 與大腸癌診斷與治療相關的最新進展總是他們話題的中心,日後在多次國際會議與他們相見聚餐時這樣熟悉的情景依然存在,吳明賢教授今年與我在國立癌病中心進修時就打趣的說:「一輩子只專心做一件事, 難怪日本人會長壽。」。在這裡, 我充分感受到也一起享受他們對於大腸癌這一門學問與內視鏡診斷治療學的熱情(Passion)與摯著。